Die Trisomie 21 wird umgangssprachlich auch Down-Syndrom genannt und ist die bekannteste Form der Trisomie. Es handelt sich um eine Genommutation, bei welcher das 21. Chromosom dreifach vorliegt. Eine Genommutation ist die Veränderung in der Anzahl der Chromosomen in einer Zelle oder in einem Organismus. Genommutationen können vererbt werden.

Den Namen Down-Syndrom führt die Trisomie 21 nach dem englischen Apotheker und Neurologen John Langdon-Down. Der Engländer beschrieb als Erster die Trisomie 21 als eigenständiges Syndrom, welches von anderen Behinderungen abzugrenzen ist. Auf Grund der charakteristisch mandelförmigen Augen und der geistigen Einschränkungen prägte Langdon-Down den heute als diskriminierend angesehenen Namen mongoloide Idiotie.
In der Zeit des Nationalsozialismus wurden Menschen mit dem Down-Syndrom systematisch ermordet (mit ihnen über 100.000 Psychiatrie-Patienten).

Bereits in der Schwangerschaft kann das Down-Syndrom durch eine Fruchtwasseruntersuchung (Amnionzentese) oder eine Entnahme aus dem Gewebe des Mutterkuchens (Chorionzottenbiopsie) diagnostiziert werden. Diese Möglichkeiten zur Untersuchung werden jeder Frau ab 35 Jahren in Deutschland angeboten. Diese vorgeburtlichen Tests sind sehr genau und durch den Genauigkeitsgrad von 99,9 Prozent kann das Ergebnis als sicher angesehen werden.
Entgegen der allgemeinen Annahme, Menschen mit Down-Syndrom würden alle gleich aussehen und wären alle in der gleichen Weise eingeschränkt, unterscheiden sie sich doch sowohl äußerlich, als auch in ihrer Persönlichkeit und in ihren Fähigkeiten.